Faktoren der Plaque-Instabilität

Bei der pathophysiologischen Betrachtung der Arteriosklerose muß zwischen dem gefäßsklerosierenden, kalzifizierenden Prozeß und dem Prozeß der Verfettung differenziert werden. Obwohl es sich dabei um völlig verschiedene pathophysiologische Vorgänge handelt, führen, nach Aussage von H. E. Schaefer, Freiburg, letztlich beide zur Plaque-Instabilität.

Die Entstehung der Atherosklerose ist ein komplexer Prozeß. Zunächst dringen Lipoproteine in das subendotheliale Kompartiment ein und werden dort interstitiell abgelagert. Bei einer verlängerten Verweildauer der Lipide im Interstitium kommt es zu chemischen Modifikationen, die dazu führen, daß Makrophagen chemotaktisch angelockt werden und die chemisch modifizierten Lipide über den Scavenger-Rezeptor aufnehmen.

Wenn die Speicherkapazität der Makrophagen überfordert wird, gehen sie zugrunde. Es kommt zur Freisetzung proteolytischer Enzyme, die Kollagenstrukturen und andere Faserelemente in der Plaqueschulter attackieren können mit der Folge einer zunehmenden Plaquedestabilisierung.

Doch Makrophagen sind nicht nur über die zunehmende Plaquedestabilisierung durch Fetteinlagerungen an der Atherogenese beteiligt, sondern auch über die Synthese verschiedener Mediatoren. Eine dieser Substanzen, das Endothelin, ist neben seiner Funktion als Vasokonstriktor auch wichtiger Stimulator der Proliferation von myointimalen Zellen, die man im weitesten Sinne der Gruppe der glatten Muskelzellen zurechnen kann. Die glatten Muskelzellen werden von Matrixproteinen eingemauert, die die glatten Muskelzellen selbst synthetisieren. Dieser Vernarbungsprozeß führt zu einer Streßsituation, in der die glatten Muskelzellen vermehrt das potentiell die Apoptose einleitende Protein P53 produzieren. Schließlich kommt es zu einem Proliferationsarrest, der die Wachstumsphase der glatten Muskelzellen beendigt. Die erhöhte Apoptoserate und der Proliferationsarrest führen zu einer zunehmenden Zellverarmung der atherosklerotischen Läsion.

Die Kalzifizierung stellt einen besonderen Weg der zunehmenden Plaquedestabilisierung dar. Zudem steht sie in einer engen Verbindung zur leiomuskulären Atrophie der Media. Der sukzessive Verlust leiomuskulärer Anteile ist mit der progressiven Akkumulation von Kalziumphosphat in der Matrixsubstanz verbunden. Die Kalziumphosphat-Ablagerungen sind immer streng extrazellulär lokalisiert und treten besonders dort auf, wo die Atrophie der leiomuskulären Zellpopulation am weitesten fortgeschritten ist.

Die Kalziumphosphat-Ablagerung und die leiomuskulären Atrophie sind völlig analoge, aber gegenläufige Prozesse, die die hämodynamischen Eigenschaften der betroffenen Arterien verändern. Die Pulskurve steigt steiler an und verliert ihren glatten Kurvenverlauf. Diese physikalischen Belastungen sind ein weiterer Grund dafür, weshalb Plaques instabil werden.

Was dirigiert Kalzium an die Orte der leiomuskulären Atrophie? Schaefer konnte zeigen, daß hier knochenspezifische Proteine gebildet werden, und daß die Kalzinose nur ein sekundäres Ereignis ist, aufgrund der primären Präsenz von kalziumbindenden Proteinen wie Osteopontin. Diese Osteopontin-Ablagerungen treten exakt dort auf, wo auch histochemisch Kalzium nachgewiesen werden kann. Osteopontin bildet in den sog. Kittlinien, die die einzelnen Osteone miteinander verbinden, Brückenstrukturen zwischen benachbarten Knochenbälkchen aus.

Osteoklasten, die den Knochen abbauen, docken immer an einen Osteopontin-Saum an. Der Osteoklast verfügt u.a. über eine tartratresistente saure Phosphatase, die immunhistochemisch im Knochenpräparat sehr gut nachweisbar ist. Osteopontin und die osteoklastenspezifische saure Phosphatase vom tartratresistenten Typ können auch in den Makrophagen der kalzifizierten Gefäßwand nachgewiesen werden.

In der fortgeschrittenen Plaque treten solche Zellen exakt in den Zonen auf, in denen auch eine Kalzifizierung sichtbar war. Wie Osteoklasten sind diese Zellen mehrkernig mit einkernigen Vorstufen und übernehmen offensichtlich ähnliche Aufgaben. Diese spezialisierten Histiozyten mit Osteoklasteneigenschaften und hoher proteolytischen Kapazität führen zu einem Abbau der kalzifizierten Strukturen. Nach Auffassung von Schaefer ist das einer der Hauptgründe dafür, weshalb die primär feste kalzifizierte Plaque paradoxerweise aufbrechen kann. Die Verkalkung führt einerseits zur Verfestigung des Gefäßes, andererseits können exakt diese verkalkten und verfestigten Strukturen aufbrechen, weil sie von Osteoklasten attackiert werden.