Verantwortung für Arzneimittelsicherheit

In der Wissenschaft versteht man darunter die Gesamtheit der Faktoren und Prozesse, die geeignet sind, die Arzneimittelanwendung so zu gestalten, dass nach dem jeweiligen Stand der Wissenschaft ein optimaler therapeutischer Effekt erzielt wird und bei bestimmungsgemäßem Gebrauch der Nutzen das Risiko übersteigt (vgl. Richter – Böhm, Pharmazeutisch – Medizinisches Lexikon 1989).

Neben der Zulassungspflicht für Fertigarzneimittel (§ 21 Abs. 1 AMG), d.h. dem grundsätzlichen Verbot des Inverkehrbringens von Fertigarzneimitteln ohne behördliche Erlaubnis, gehören dazu u.a. die Notwendigkeit einer Herstellungserlaubnis (§ 13 AMG) sowie die Vertriebswegregelungen (§§ 43 ff. AMG), die Anzeigepflichten des pharmazeutischen Unternehmers/Zulassungsinhabers über Nebenwirkungsverdachtsmeldungen (§ 29 Abs. 1 AMG), sowie die Maßnahmen und Sanktionen bei akuter Gefahr bzw. Normverletzungen (§§ 64 ff. und 95 ff. AMG).

Die Landesüberwachungsbehörden (in der Regel die Regierungspräsidien bzw. in den Stadtstaaten der Senator für Gesundheit) überwachen durch Inspektionen die Pharmazeutischen Unternehmer und Arzneimittelhersteller. Außerdem überprüfen die Zulassungsbehörden (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte – BfArM – bzw. Paul – Ehrlich – Institut (PEI)) laufend, ob die Zulassungsvoraussetzungen, insbesondere die Wirksamkeit, Unbedenklichkeit und Qualität der Arzneimittel nach wie vor gegeben sind.

Alle fünf Jahre werden im Rahmen der gesetzlich vorgeschriebenen Zulassungsverlängerungen die entsprechenden Prüfungen durchgeführt.

Um diese Behörden in die Lage zu versetzen, ihren gesetzlichen Aufgaben nachzukommen, ist der pharmazeutische Unternehmer bzw. der Zulassungsinhaber verpflichtet, alle Änderungen in den Angaben und Unterlagen des Zulassungsantrages sowie alle Nebenwirkungsverdachtsfälle den Zulassungsbehörden anzuzeigen (§ 29 Abs. 1 AMG).

Schließlich muss der pharmazeutische Unternehmer bei Arzneimitteln, die hinsichtlich ihrer Wirkungen nicht allgemein bekannt sind und deshalb der automatischen Verschreibungspflicht nach § 49 AMG unterliegen, nach Ablauf von zwei Jahren nach Zulassung der Zulassungsbehörde einen Erfahrungsbericht vorlegen mit Angaben über die abgegebenen Mengen, neue Erkenntnisse über Wirkungen, Art und Häufigkeit von Nebenwirkungen, Gegenanzeigen, Wechselwirkungen mit anderen Mitteln, eine Gewöhnung, eine Abhängigkeit oder einen nicht bestimmungsgemäßen Gebrauch (§ 49 Abs. 6 AMG).

Im Rahmen des Zulassungsverlängerungsverfahrens ist vom pharmazeutischen Unternehmer ein analoger Bericht vorzulegen, der Angaben darüber zu enthalten hat, ob und in welchem Umfang sich die Beurteilungsmerkmale für das Arzneimittel innerhalb der letzten fünf Jahre geändert haben (§ 31 Abs. 2 AMG).

Trotz dieser umfassenden präventiven behördlichen Maßnahmen bleibt zunächst der pharmazeutische Unternehmer für die Verkehrsfähigkeit seines Arzneimittels verantwortlich (Eigenverantwortung der Pharmazeutischen Industrie).

§ 25 Abs. 10 AMG bestimmt:

„Die Zulassung lässt die zivil – und strafrechtliche Verantwortlichkeit des pharmazeutischen Unternehmers unberührt“.

Als erstes Glied in der Absatzkette haftet der pharmazeutische Unternehmer zivil – und strafrechtlich für die im Verkehr mit Arzneimitteln „erforderliche Sorgfalt“.

Diese abstrakte Sorgfaltsregelung findet ihre Konkretisierung in § 5 AMG:

(1) Es ist verboten, bedenkliche Arzneimittel in den Verkehr zu bringen.

(2) Bedenklich sind Arzneimittel, bei denen nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse der begründete Verdacht besteht, dass sie bei bestimmungsgemäßem Gebrauch schädliche Wirkungen haben, die über ein nach den Erkenntnissen der medizinischen Wissenschaft vertretbares Maß hinausgehen.

Zum „bestimmungsgemäßen Gebrauch“ gehören nicht nur die im Zulassungsbescheid enthaltenen „Merkmale des Arzneimittels“ – SPC -, wie die Anwendungsgebiete, Dosierung, Art und Dauer der Anwendung, Gegenanzeigen, Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen; Nebenwirkungen etc., die auch in die Gebrauchs- und Fachinformation zu übernehmen sind, sondern – nach der Rechtsprechung – auch der davon abweichende, in bestimmten Verkehrskreisen praktizierte Gebrauch und der naheliegende Fehlgebrauch.

Um seiner Sorgfaltspflicht zu genügen, muss also der pharmazeutische Unternehmer nach der Zulassung eines Arzneimittels z.B. durch Anwendungsbeobachtungen eruieren, ob der tatsächliche Einsatz seines Arzneimittels im wesentlichen so erfolgt wie dies in der Gebrauchs- und Fachinformation beschrieben ist.

Stellt er Abweichungen fest, die das Nutzen – Risiko – Urteil des Arzneimittels negativ beeinflussen, muss er durch „Anwendungswarnungen“, u.U. sogar durch „Folgenwarnungen“ die Verbraucher/Anwender informieren.

Trotz dieser umfassenden Pflichten des pharmazeutischen Unternehmers und der Behörden ist der Arzt allein verantwortlich für seine therapeutischen Entscheidungen.

Im Rahmen des Behandlungsvertrages hat jeder Arzt seine Patienten nach dem aktuellen Stand der medizinischen Wissenschaft zu behandeln und über mögliche Risiken der Therapie aufzuklären.

Dieser „aktuelle Stand der medizinischen Wissenschaft“ muss nicht deckungsgleich mit dem Zulassungsumfang eines Arzneimittels sein. Neue, mehr oder weniger gesicherte wissenschaftliche Erkenntnisse hat der Arzt zu berücksichtigen, auch wenn der Zulassungsstatus (zunächst) unverändert bleibt. Das AMG als „Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln“, das nach Art. 74 Abs. 1 Nr. 19 Grundgesetz zur konkurrierenden Gesetzgebungskompetenz des Bundes gehört, deckt sich nicht mit dem Heilberufsausübungsrecht, das ausschließlich der Landesgesetzgebungshoheit unterliegt. So darf z.B. der Arzt – wenn nötig – ein Arzneimittel in einer nicht zugelassenen Indikation einsetzen u.U. ist er hierzu sogar verpflichtet, wenn entsprechend zugelassene Arzneimittel nicht zur Verfügung stehen. Er kann im konkreten Anwendungsfall auch von den Dosierungsangaben abweichen.

Für den Vertragsarzt gilt im übrigen nichts anderes: § 76 SGB V verpflichtet ihn zur Sorgfalt des bürgerlichen Vertragsrechts, so dass insoweit kein Unterschied in den Sorgfaltspflichten gegenüber Privat – oder Kassenpatienten besteht.

Sieht sich der Arzt genötigt, von den in der Fachinformation enthaltenen Zulassungsangaben abzuweichen, hat er selbstverständlich besonders sorgfältig eine Nutzen – Risiko – Abwägung unter Ausschöpfung aller Informationsquellen vorzunehmen und den Patienten darüber aufzuklären, dass das verordnete Arzneimittel etwa außerhalb zugelassener Indikation eingesetzt wird. Eine hier nicht zu erörternde Frage ist die Verordnungsfähigkeit von zugelassenen Arzneimitteln, wenn sie in nicht zugelassener Indikation verordnet bzw. angewendet werden, zu Lasten der GKV.

Der Arzt sollte sich grundsätzlich an die arzneimittelsicherheitsrelevanten Angaben der Fachinformation halten. Sieht er sich aufgrund neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse genötigt oder berechtigt, davon abzuweichen, unterliegt er einer gesteigerten Sorgfaltspflicht.

Da der pharmazeutische Unternehmer nur die generellen Risiken aufgrund der vor der Zulassung durchgeführten klinischen Prüfungen und der sog. „Nachmarktbeobachtungen“ kennt, ist nur der Arzt in der Lage, seltene Risiken im konkreten Einzelfall zu beobachten.

Nach der jeweiligen Berufsordnung der Ärztekammer ist der Arzt verpflichtet, Arzneimittelrisiken der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft zu melden. Leider besteht keine gesetzliche Verpflichtung der Ärzte, ihre Beobachtungen (auch) dem pharmazeutischen Unternehmer mitzuteilen. In der Praxis ist dies jedoch oft der Fall, wobei diese „Spontanmeldungen“ wohl nicht ausreichen, um ein umfassendes Risikoprofil zu gewinnen. Extrem seltene Risiken können durch klinisch kontrollierte Versuche nicht erkannt werden. Umso wichtiger sind daher die Einzelfallbeobachtungen der Therapeuten.

Der pharmazeutische Unternehmer muss die im AMG vorgesehenen Anzeige – und Unterrichtungspflichten gegenüber den Zulassungsbehörden erfüllen (§§ 29 Abs. 1, 31 Abs. 2, 49 Abs. 6 AMG).

Der Stufenplanbeauftragte des pharmazeutischen Unternehmers hat die zuständige Überwachungsbehörde über jeden Mangel, der möglicherweise zu einem Rückruf oder zu einer ungewöhnlichen Einschränkung des Vertriebs führt, unverzüglich zu unterrichten und dabei auch mitzuteilen, in welche Staaten das Arzneimittel ausgeführt wurde (§ 14 Abs. 1 Satz 3 Betriebsverordnung für den pharmazeutischen Unternehmer).

Im Rahmen des sog. „Stufenplanverfahrens“ findet bei Gefahrenstufe I zwischen den Stufenplanverfahrensbeteiligten (u.a. Behörden, Arzneimittelkommissionen, Pharmazeutische Unternehmer) ein Informationsaustausch statt, damit die Behörden in die Lage versetzt werden, die gesetzlich notwendigen Maßnahmen anzuordnen, soweit der pharmazeutische Unternehmer nicht im Rahmen seiner Eigenverantwortlichkeit selbst entsprechende risikominimierende Maßnahmen ergreift.

Die in der Stufenplanverwaltungsvorschrift fakultativ vorgesehene öffentliche Anhörung der Beteiligten durch die Zulassungsbehörden findet seit Jahren praktisch nicht mehr statt.

Der pharmazeutische Unternehmer haftet nach den Gefährdungshaftungsgrundsätzen des § 84 AMG für materielle Schäden, die ein bedenkliches Arzneimittel verursacht (§ 84 Nr. 1 AMG).

Er haftet auch für materielle Schäden, die ein unbedenkliches Arzneimittel verursacht, weil die Produktinformation (Kennzeichnung, Fachinformation oder Gebrauchsinformation) nicht dem medizinischen Erkenntnisstand entspricht (§ 84 Nr. 2 AMG). Unabhängig davon haftet der pharmazeutische Unternehmer nach den Grundsätzen der Verschuldenshaftung (§§ 823, 847 BGB) nicht nur für materielle, sondern auch für immaterielle Schäden (Schmerzensgeld).

Die Haftungsrisiken des pharmazeutischen Unternehmers lassen die Verantwortung des Arztes für seine therapeutischen Entscheidungen unberührt. Dies bedeutet, dass der Patient, der glaubt, einen Arzneimittelschaden erlitten zu haben, oft die Wahlmöglichkeit hat, ob er seinen Arzt wegen schuldhafter Verletzung der Sorgfaltspflichten aus dem Behandlungsvertrag auf Schadensersatz in Anspruch nehmen will oder den pharmazeutischen Unternehmer, falls die Anspruchsvoraussetzungen der §§ 84 AMG, 823, 847 BGB erfüllt sind.

Der gut aus - und weitergebildete Arzt ist zur permanenten Fortbildung verpflichtet, d.h. er hat die Fachliteratur zu studieren, die Produktinformationen der von ihm verordneten bzw. angewendeten Arzneimittel bezogen auf den konkreten Behandlungsfall zu reflektieren und dabei die arzneimittelsicherheitsrechtlich relevanten Mitteilungen des Pharmazeutischen Unternehmers („Rote – Hand – Brief“) zu beachten.

Durch die neuen Informationsmedien (Internet) ist es schwierig, die Fachkreise vor der Öffentlichkeit über neu erkannte Arzneimittelrisiken bzw. die daraus resultierenden eigenverantwortlichen Maßnahmen des pharmazeutischen Unternehmers zu unterrichten. So verbietet das Wertpapierrecht die Nutzung von Insider – Informationen, so dass der pharmazeutische Unternehmer als börsennotierte Aktiengesellschaft in einem neuen Dilemma steckt: Würde er zuerst die Fachkreise von den beabsichtigten Maßnahmen unterrichten, würde er diesen einen gesetzwidrigen Insider – Informationsvorsprung verschaffen.

Trotz der Vielzahl gesetzlicher Regelungen ist die praktische Arzneimittelsicherheit verbesserungsbedürftig:

1) Dem nur begrenzten Erkenntnisgewinn aus klinischen Prüfungen vor und nach der Zulassung eines Arzneimittels folgt keine gesetzlich geregelte Produkt- und Verbraucherverhaltensbeobachtung während des Arzneimittelvertriebs; die Konsequenzen der haftungsrechtlichen Rechtsprechung werden nur unzureichend präventiv genutzt.

2) Die Ärzte müssen gesetzlich verpflichtet werden, Arzneimittelrisiko – Beobachtungen auch dem Pharmazeutischen Unternehmer zu melden; das „Spontanerfassungssystem“ ist mangelhaft.

3) Erhebliche Kommunikationsmängel zwischen Ärzten, nationalen-, europäischen- und internationalen Zulassungsbehörden sowie Pharmazeutischen Unternehmern sind zu beklagen.

4) Die Einrichtung von Arzneimittelrisiko – Referenzzentren in einigen Kliniken ist dringend erforderlich, da die bei den Zulassungsbehörden eingehende Datenflut seltene aber gravierende Risikomeldungen nur schwer erkennen lässt; das „Grundrauschen“ erschwert die Erkennbarkeit und führt zu unvertretbaren Reaktionsverzögerungen.

5) Zu bedauern ist schließlich die unausgewogene Berichterstattung vor Sachverhaltsklärung. Die voreilige Marktrücknahme eines verdächtigen Arzneimittels kann Patienten einer notwendigen Therapie berauben.

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Herbert Wartensleben

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