Daniel Teupser und Joachim Thiery
Institut für Laboratoriumsmedizin, Klinische Chemie und Molekulare Diagnostik,
Universitätsklinikum Leipzig 

Die Entstehung der Atherosklerose ist ein komplexer Vorgang, der sich durch eine Vielzahl von Interaktionen der Gefäßwandzellen, Blutzellen (Monozyten, T-Lymphozyten und Thrombozyten) und humoraler Faktoren auszeichnet.
Eine herausragende Rolle bei der Entstehung der Atherosklerose spielen die cholesterinreichen Lipoproteine, vor allem die Low-Density-Lipoproteine (LDL) des Plasmas. LDL dringen in den Subendothelialraum der Arterienwand ein. Die atherogene Wirkung der LDL erfolgt erst bei einer längeren Verweildauer der LDL in der Gefäßwand, die zu einer Modifikation oder Oxidation der LDL-Partikel führt. Hierbei kommt es an Prädilektionsstellen der Arterien durch eine erhöhte Durchlässigkeit und durch Bindung an die extrazelluläre Matrix zu einer verlängerten Retentionszeit der LDL. Es entstehen LDL-Aggregate, die die Intima nicht mehr verlassen können. Die LDL werden nun oxidativen und chemischen Modifikationsprozessen der Gefäßwand ausgesetzt, die zu einer entzündlichen Reaktion des Endothels führen. Die Oxidation der LDL ist Resultat einer fokal erhöhten Produktion von Sauerstoffradikalen. Diese Radikalbildung wird über die Aktivität von Lipoxygenasen und NADPH-Oxidasen der Gefäßwandzellen und eingewanderter Leukozyten vermittelt. Als weitere wichtige Möglichkeiten der LDL-Modifikation werden heute auch eine enzymatische Lipolyse der LDL, sowie die Glykierung des Apoprotein B-Anteils der LDL in der Intima diskutiert.

Die modifizierten LDL in der Gefäßwand induzieren die Expression einer Reihe von Zelladhäsionsmolekülen und Zytokinen durch das Endothel. Hierdurch werden Monozyten und T-Lymphozyten aus dem Blut angelockt. Es kommt zur Adhärenz der Zellen an das Endothel und zur Migration in die Intima. So exprimiert das Endothel in der frühen Phase der Atherosklerose den Adhäsionsrezeptor Vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1). VCAM-1 interagiert mit dem Integrin Very late antigen 4 (VLA-4) in Monozyten und T-Lymphozyten. Dieser Vorgang führt zur Einwanderung und Selektion der für die weitere Atheroskleroseentwicklung entscheidenden Zellklassen. Neben VCAM-1 ist auch das Intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) in die Zellrekrutierung eingebunden. Es besitzt jedoch nur eine geringe Bindungsspezifität und wird in niedriger Konzentration konstitutiv durch Endothelzellen gebildet. 

Die am Endothel adhärierenden Monozyten werden durch Chemokine zur Migration in den Subendothelialraum angeregt. 
In der Intima transformieren Monozyten unter dem Einfluss des mitogenen Macrophage colony stimulating factor (M-CSF) zu cholesterinspeichernden Makrophagen. Dieser Vorgang wird durch Interleukin-3 und Granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) unterstützt. Makrophagen bilden unter dem Einfluss von M-CSF Scavenger-Rezeptoren aus, über die modifizierte und oxidierte Lipoproteine aufgenommen und so aus dem interstitiellen Raum entfernt werden. Am besten untersucht ist heute die Expression und Regulation des Multiliganden-Rezeptors Scavenger-Rezeptor A, der neben modifizierten Lipoproteinen u.a. auch Endotoxine binden kann.

„Update“ in der Pathogenese der Atherosklerose und neue Risikofaktoren der KHK


Daniel Teupser und Joachim Thiery
Institut für Laboratoriumsmedizin, Klinische Chemie und Molekulare Diagnostik,
Universitätsklinikum Leipzig 



In Abhängigkeit von der zellulären Cholesterinhomöstase und Cholesterineffluxkapazität tragen Scavenger-Rezeptoren wesentlich zur Ausbildung von Schaumzellen bei. Andererseits werden durch diese Rezeptoren potentiell toxische Stoffe aus dem extrazellulären Raum eliminiert und die direkte Aktivierung des Endothels, beispielsweise durch oxidierte LDL vermindert. Somit kommt dem Scavenger-Rezeptor A und der Makrophagenfunktion neben der inflammatorischen Komponente auch eine antiinflammatorische Rolle zu. ApoE spielt neben anderen erst kürzlich entdeckten Transferwegen des intrazellulären Cholesterins (ABCA-1 Transporter, Scavenger-Rezeptor B1) eine wichtige Rolle im Cholesterinefflux der Makrophagen. Beispielsweise konnte im Atherosklerosemodell der ApoE knockout Maus gezeigt werden, dass durch eine Knochenmarktransplantation des Wildtyps die ApoE Expression der Makrophagen wiederhergestellt werden konnte. Dies führte zu einer signifikanten Verminderung der Atheroskleroseentwicklung ohne Veränderung der Plasmacholesterinkonzentration.

Die Akkumulation cholesterinreicher Schaumzellen in der Intima führt zu dem morphologischen Bild eines „fatty streak“, der Frühform der Atherosklerose, aus dem sich über Jahre eine atherosklerotische Plaque mit einem charakteristischen nekrotischen Lipidkern und einer fibrösen Deckplatte entwickeln kann. Diese Deckplatten sind durch eine Verarmung an extrazellulärer Matrix und Zellen besonders rupturgefährdet. Die Instabilität der Plaques wird u. a. durch die Wirkung von Interferon-gamma der T-Lymphozyten verursacht. So induziert Interferon-gamma die Metalloproteinasen-Aktivität von Makrophagen, andererseits hemmt es die Synthese von extrazellulärer Matrix durch glatte Muskelzellen. Aktivierte glatte Muskelzellen in der atherosklerotischen Läsion geben CD40-Ligand ab, wodurch die Interferon-Produktion in den T-Lymphozyten über den CD40 Rezeptor stimuliert wird. Bei einer Ruptur der an Kollagen verarmten Deckplatte wird thrombogenes Material aus dem Lipidkern freigesetzt, wodurch es zu einer thrombotischen Okklusion des betroffenen Gefäßes kommen kann.


Inflammationsmarker und Atheroskleroserisiko

Neben der Erfassung klassischer Risikofaktoren wie Hypercholesterinämie, familiäre Koronarbelastung, Hypertonie, Rauchen und Diabetes werden heute Ansätze zur Bestimmung des koronaren Risikos mit Hilfe neuer biochemischer Marker der inflammatorischen Reaktion verfolgt. Hierzu zählen Akutphaseproteine wie C-reaktives Protein mit Hilfe ultrasensitiver Assays, Zytokine der inflammatorischen und antiinflammatorischen Zellantwort (z.B. Interleukin-6, TNF-alpha, Interleukin-10), Chemokine wie MCP-1 und lösliche Zelladhäsiosnsrezeptoren. Der prädiktive Wert der Bestimmung von löslichen Zelladhäsionsrezeptoren im Plasma (ICAM-1, VCAM-1, E-Selektin, P-Selektin) ist nach neueren Prospektiv-Studien und Metaanalysen gering und eignet sich wahrscheinlich nicht für eine klinische Bewertung des koronaren Risikos. Verschiedene großangelegte Prospektivstudien und die Befunde aus Interventionsstudien mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern sprechen dagegen für eine enge Assoziation des ultrasensitiven CRP mit der koronaren Herzerkrankung und dem Schlaganfall. Auch für andere Inflammationsmarker wie Interleukin-6, Serumamyloid und Interleukin-1 Rezeptorantagonist wurde ein prädiktiver Wert für das Myokardinfarktrisiko beschrieben. Antiinflammatorische Zytokine wie Interleukin-10 scheinen wiederum bei Patienten mit instabiler Angina erniedrigt zu sein. In der klinischen Anwendung bleibt jedoch zu prüfen, ob der nicht unerhebliche Kostenaufwand einer um Inflammationsmarker und Akutphaseproteine erweiterten Diagnostik des Atheroskleroserisikos tatsächlich zu einer gezielteren Prävention der koronaren Herzerkrankung mit nachweisbarem Nutzen für den Patienten führt.


Genetische Risikofaktoren der Koronaren Herzerkrankung

Der sich über Jahrzehnte entwickelnde Atheroskleroseprozess der Gefäßwand wird in seiner Entstehung und in seinem Verlauf durch eine Vielzahl unterschiedlicher Risikofaktoren beeinflusst und vorangetrieben. Als „Risikofaktor“ versteht man ein Merkmal in einem Individuum oder in der Bevölkerung, das früh im Leben auftritt und mit der späteren Entwicklung einer Krankheit assoziiert ist. Das individuelle Atheroskleroserisiko wird nicht nur durch einzelne Risikofaktoren, sondern durch eine komplexe Interaktion dieser Faktoren untereinander beeinflusst. Aus großen epidemiologischen Prospektivstudien lässt sich heute eine koronare Risikoabschätzung gut ableiten (z.B. Framingham-Studie, GRIPS, PROCAM und MRFIT), um Therapieziele für die Prävention der koronaren Herzerkrankung zu entwickeln (z.B. Zielwerte für LDL-Cholesterin in Abhängigkeit von der Risikofaktor-Konstellation, „global risk“).

Atherosklerose-Risikofaktoren lassen sich in Faktoren mit einer ausgeprägten genetischen Komponente und in Umweltfaktoren unterteilen. Mit der Ausnahme von Geschlecht und der Plasmakonzentration des Lipoprotein (a) werden alle bisher identifizierten genetischen Risikofaktoren durch mehrere Gene determiniert. Das komplexe Zusammenspiel von genetischen Risikofaktoren mit Umweltfaktoren wird besonders in Kreuzungsexperimenten von atheroskleroseempfindlichen und atheroskleroseresistenten Mäusen sichtbar, in denen der Einfluss von Umweltfaktoren gleich ist. So konnten in Mäusen durch Kreuzungen eine Reihe genetischer Loci identifiziert werden, die für die Atherosklerosedisposition verantwortlich gemacht werden können. Die Identifizierung solcher neuen genetischen Determinanten der Atherosklerosedisposition in kontrollierten Tiermodellen wird dazu beitragen die familiäre Disposition atherosklerotischer Erkrankungen weiter aufzuklären. 

In Familienuntersuchungen und in Zwillingsstudien trägt eine erbliche Disposition für atherosklerotische Erkrankungen mehr als 50% zu dem koronaren Risiko bei. Geomedizinische Bevölkerungsstudien (z.B. China, Japan) oder Untersuchungen von Bevölkerungswanderungen zeigen andererseits den starken Einfluss von Umweltfaktoren und Lebensgewohnheiten auf die Atheroskleroseentstehung. Die koronare Herzerkrankung ist somit ein Resultat von genetischer Disposition, ungesunder Lebensweise und auch der in den letzten Jahrzehnten deutlich angestiegenen Lebenserwartung. Die nachstehende Tabelle führt die wichtigsten Atherosklerose-Risikofaktoren mit einer starken genetischen Komponente und die mit der Atherosklerose assoziierten Umweltfaktoren auf.

Aspekte des komplizierten multifaktoriellen Prozesses der Atheroskleroseentstehung konnten in den letzten Jahren durch die Untersuchung seltener genetischer Erkrankungen, die dem Mendelschen Erbgang folgen, geklärt werden. So haben die Untersuchungen von Patienten mit Familiärer Hypercholesterinämie die zentrale Rolle des LDL-Rezeptors in der Regulation der Plasmacholesterinkonzentration nachgewiesen. Hieraus haben sich erfolgreiche Therapieprinzipien, beispielsweise die Entwicklung der HMG-CoA-Reduktatse-Hemmer, abgeleitet. Erst kürzlich konnte die seltene rezessive HDL-Mangelerkrankung (Tangier-Disease) aufgeklärt werden. Durch eine Mutation in der ATP-binding cassette (ABC) transporter A1 kommt es zu einer Störung der Produktion des Cholesterol Efflux regulatory protein und somit zu einem verminderten Transfer von Zellcholesterin auf HDL-Partikel. Die Regulation der ABC1-Transferkassette bietet somit vielversprechende neue Therapieansätze in der Behandlung der Atherosklerose. 


Die Identifizierung einer Vielzahl von Varianten oder Polymorphismen von Kandidatengenen der Atherosklerose hat im Gegensatz zu den monogenetischen Erkrankungen bisher nur einen beschränkten Beitrag zum Verständnis der Atherogenese erbracht und wenig für die klinische Abschätzung des Atheroskleroserisikos beigetragen. Ein Fortschritt ist künftig durch das Humane Genome Project und großangelegte Sequenzierungs-Studien atheroskleroserelevanter Kandidatengene zu erwarten. Diese Untersuchungen werden von experimentellen Tiergenetik-Studien begleitet, in denen neue Kandidatengene der Atherosklerosedisposition mit Hilfe von QTL-Ansätzen, Expressions-Arrays und Mutagenese-Studien identifiziert werden. Die schnelle Entwicklung in der DNA-Chip-Technologie wird es voraussichtlich schon in naher Zukunft erlauben, ein breites Polymorphismus-Screening aller Kandidatengene der Atherosklerose für diagnostische Strategien in der Prävention von Gefäßerkrankungen zu nutzen.



Daniel Teupser und Joachim Thiery
Institut für Laboratoriumsmedizin,
Klinische Chemie und Molekulare Diagnostik,
Universitätsklinikum Leipzig AöR
Liebigstrasse 27
04103 Leipzig